MDMA

MDMA (3-4 metilenodioximetafetamina) é uma substância sintética, psicoativa com uma estrutura química semelhante à da metanfetamina estimulante e de alguns psicadélicos como a mescalina, produzindo um efeito energizante, bem como distorções no tempo e na perceção e maior prazer a partir de experiências tácteis.

O MDMA foi sintetizado pela primeira vez por uma empresa alemã em 1912, possivelmente para ser usado como um hemostático, embora haja quem defenda a narrativa de que esta substância tenha sido inicialmente sintetizada com o propósito de se obter um supressor do apetite. Na década de 1970, o uso clínico de MDMA tornou-se amplamente popular entre os psicoterapeutas norte-americanos, onde era utilizado de forma a induzir um estado alterado de consciência facilmente controlável, facilitando a comunicação ao eliminar a resposta neurofisiológica de medo que normalmente é percecionada como uma ameaça à integridade emocional do paciente. Paralelamente ao entusiasmo crescente em torno do potencial terapêutico do MDMA, este tem estado disponível como droga recreativa desde a mesma década, tendo o seu uso aumentado nos anos 80 e 90 entre estudantes universitários e jovens adultos, maioritariamente distribuído em espaços de diversão noturna, festivais e raves, o que resultou na sua proibição.

Mais recentemente, esta substância tem sido estudada para fins terapêuticos. As suas propriedades empatógenas e o bem-estar subjetivo que a substância produz, assim como relaxamento, euforia e abertura emocional geralmente relatado, tornou a substância popular no tratamento da depressão e na terapia de casal. Nas últimas duas décadas, estudos clínicos com 3,4-Metilenodioximetanfetamina (MDMA) têm vindo a demonstrar o seu papel promissor enquanto potencializador psicoterapêutico em doentes com Perturbação de Stress Pós-Traumático (PSPT), tendo a Psicoterapia Assistida por MDMA inclusivamente recebido em 2017 a designação de Breakthrough Therapy. Estes estudos têm vindo a ser replicados em vários locais do mundo, segundo estritos protocolos, albergando também populações de Veteranos de Guerra com PSPT, estando atualmente a sua aprovação para uso clínico prevista para o final de 2023.

Vários são os recetores, neurotransmissores e processos intermediários responsáveis pelos efeitos do MDMA, sendo estes principalmente devidos à sua ação na transmissão serotoninérgica, embora também atue na transmissão de noradrenalina e, em menor grau, de dopamina. Além disso, o MDMA também induz importantes efeitos neuro-hormonais, sendo o mais importante a estimulação da libertação de ocitocina e cortisol.
O MDMA promove uma libertação maciça de serotonina, seguida por um período de depleção, antes da retoma aos níveis basais, uma ação mediada por diferentes mecanismos: estimulação, libertação e inibição da recaptação de 5-hidroxitriptamina (5-HT) e bloqueio da enzima monoaminoxidase A (MAO-A), responsável pelo metabolismo da 5-HT.
Quimicamente, o MDMA assemelha-se às anfetaminas, uma vez que contém a estrutura central da fenetilamina comum a essa classe de psicoestimulantes. Também, a substância psicadélica mescalina se assemelha estruturalmente com o MDMA, pelo que não é surpreendente que esta substância produza efeitos que se assemelhem tanto aos dos psicoestimulantes, como também dos psicadélicos.
Os efeitos cognitivos agudos resultantes do MDMA incluem humor positivo, sensação de bem-estar, felicidade, sensação de relaxamento físico e ansiólise, aumento da sensibilidade e responsividade emocional, aumento da autoconfiança, avaliação positivamente alterada de si mesmo - ao mesmo tempo que diminui preocupações sobre a avaliação negativa de outros -, maior abertura, extroversão e sociabilidade e sensação de proximidade com outras pessoas.
Esta combinação única de efeitos foi definida como uma "síndrome pró-social", o que levou alguns autores a afirmar que o MDMA não deveria ser restrito à sua designação tradicional como uma anfetamina, mas sim pertencer a uma nova subclasse de substâncias psicadélicas chamadas “empatógenas”, substâncias psicoativas que cultivam empatia, gerando sensações de conexão aumentada, abertura e compaixão.

Os resultados de um estudo de Tedesco et al. (2021), convergem na eficácia e segurança do uso de MDMA como um tratamento adjuvante à psicoterapia para PSPT crónico resistente ao tratamento convencional, não tendo sido verificados efeitos colaterais significativos (apenas diminuição do apetite, ansiedade e cefaleia, todos transitórios).
Em maio de 2021, foram publicados os resultados do primeiro estudo de fase 3 coordenado pela MAPS, os quais uma vez mais reforçam as conclusões dos estudos anteriores, revelando superior eficácia e segurança.
No entanto, quando tomado em ambientes não controlados, a perigosidade pode aumentar. Os efeitos tóxicos são similares aos das anfetaminas, porém menos comuns. Contudo, mesmo quando o uso é apenas casual, é possível a ocorrência de problemas significativos, como a hipertermia e a hiponatrémia (níveis sanguíneos de sódio anormalmente reduzidos). Em casos raros, pode ocorrer insuficiência hepática e rabdomiólise aquando elevada atividade física e exercício muscular vigoroso e exaustivo após consumo.
O Ecstasy é geralmente tida como uma droga inócua pelos seus utilizadores. No entanto, existem casos descritos na literatura em que o seu consumo está associado a morbilidade e mortalidade, principalmente nos jovens. Os efeitos tóxicos do MDMA nem sempre estão estreitamente relacionados com a sua ação biológica. O contexto do uso do MDMA assume particular importância na expressão da sua toxicidade. A maior parte dos casos de fatalidade por consumo da substância está associado ao seu consumo em ambientes não controlados, como raves e clubes noturnos, onde o ambiente de luzes, música, baixa temperatura e atividade física, podem exacerbar a expressão dos efeitos da substância, assim como a sua perigosidade. O facto de a maior parte do seu uso ocorrer em ambientes não controlados, faz com que a sua origem seja ela também desconhecida, não havendo conhecimento exato dos compostos químicos da substância ingerida.
As síndromes psiquiátricas associadas ao consumo de Ecstasy incluem manifestações a curto prazo como confusão, ansiedade, insónia, distúrbios do sono, ataques de pânico, psicose aguda e possíveis manifestações a longo termo como psicose paranóide. Muitas vezes, as patologias podem persistir após a paragem do consumo sendo mesmo necessária intervenção psiquiátrica.
De uma forma geral considera-se que o MDMA não provoca dependência. O seu uso frequente conduz a uma diminuição gradual dos efeitos procurados, originando um desinteresse pela substância.

Perturbação de Stress Pós-Traumático

Após várias décadas, a MAPS obteve a designação Breakthrough Therapy por parte da FDA para a Psicoterapia Assistida por MDMA no tratamento da PSPT.
Em maio de 2021, foram publicados os primeiros resultados de estudos de fase 3, nos quais os participantes que receberam Psicoterapia Assistida por MDMA experienciaram uma redução significativa e duradoura nos sintomas de PSPT após apenas 3 sessões de 8 horas de duração, com um intervalo de 3 a 5 semanas entre elas. 67% dos participantes com PSPT grave entraram em remissão de sintomatologia, deixando de cumprir os critérios de diagnóstico de PSPT dois meses após a sua terceira sessão de terapia assistida por MDMA. 33% dos participantes no grupo MDMA preencheram os critérios para a remissão do PSPT após três sessões.
Os efeitos pró-sociais e interpessoais agudos do MDMA têm demonstrado melhorar significativamente a qualidade da aliança terapêutica, potenciando a adesão ao tratamento da PSPT e o seu outcome. Os clínicos sugerem que o MDMA pode catalisar o processamento terapêutico, permitindo que os pacientes permaneçam emocionalmente envolvidos enquanto revisitam experiências traumáticas sem se tornarem oprimidos.
O MDMA parece induzir efeitos psicofarmacológicos únicos, nomeadamente diminuição dos sentimentos de medo e de defensividade, aumento dos sentimentos de bem-estar, aumento da sociabilidade e extroversão e aumento da confiança interpessoal.

Ansiedade Social em Adultos com Autismo

Com base em relatos subjetivos, pensa-se que a terapia assistida por MDMA pode ser uma intervenção adequada para o tratamento da ansiedade social em adultos autistas e justifica uma investigação mais aprofundada num ensaio clínico controlado e aleatorizado.
A MAPS patrocinou um estudo piloto exploratório para avaliar a segurança e viabilidade da terapia assistida por MDMA para tratar a ansiedade social em 12 adultos com perturbações do espectro do autismo. Os resultados mostraram uma melhoria na pontuação na Escala de Ansiedade Social de Leibowitz (LSAS), que foi significativamente maior para o grupo MDMA do que para o grupo placebo. Os resultados do seguimento de seis meses mostraram resultados positivos semelhantes, com uma redução na pontuação LSAS que ainda era estatisticamente significativa.

Baggott, M. J., Coyle, J. R., Siegrist, J. D., Garrison, K. J., Galloway, G. P., & Mendelson, J. E. (2016). Effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine on socioemotional feelings, authenticity, and autobiographical disclosure in healthy volunteers in a controlled setting. Journal of psychopharmacology (Oxford, England), 30(4), 378–387.

Bedi, G., Hyman, D., & de Wit, H. (2010). Is ecstasy an "empathogen"? Effects of ±3,4- methylenedioxymethamphetamine on prosocial feelings and identification of emotional states in others. Biological psychiatry, 68(12), 1134–1140.

Bernschneider-Reif, S., Oxler, F., & Freudenmann, R. W. (2006). The origin of MDMA ("ecstasy")-- separating the facts from the myth. Die Pharmazie, 61(11), 966–972.

Doblin R. (2002). A clinical plan for MDMA (Ecstasy) in the treatment of posttraumatic stress disorder (PTSD): partnering with the FDA. Journal of psychoactive drugs, 34(2), 185–194.

Doblin, R., Greer, G., Holland, J., Jerome, L., Mithoefer, M. C., & Sessa, B. (2014). A reconsideration and response to Parrott AC (2013) "Human psychobiology of MDMA or 'Ecstasy': an overview of 25 years of empirical research". Human psychopharmacology, 29(2), 105–108.

Dunlap, L. E., Andrews, A. M., & Olson, D. E. (2018). Dark Classics in Chemical Neuroscience: 3,4- Methylenedioxymethamphetamine. ACS chemical neuroscience, 9(10), 2408–2427.

Erbes, C. R., Curry, K. T., & Leskela, J. (2009). Treatment presentation and adherence of Iraq/Afghanistan era veterans in outpatient care for posttraumatic stress disorder. Psychological Services, 6(3), 175–183.

Feduccia, A. A., & Mithoefer, M. C. (2018). MDMA-assisted psychotherapy for PTSD: Are memory reconsolidation and fear extinction underlying mechanisms?. Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry, 84(Pt A), 221–228.

Feduccia, A. A., Jerome, L., Yazar-Klosinski, B., Emerson, A., Mithoefer, M. C., & Doblin, R. (2019). Breakthrough for Trauma Treatment: Safety and Efficacy of MDMA-Assisted Psychotherapy Compared to Paroxetine and Sertraline. Frontiers in psychiatry, 10, 650.

Fortney, J. C., Pyne, J. M., Edlund, M. J., Stecker, T., Mittal, D., Robinson, D. E., & Henderson, K. L. (2011). Reasons for antidepressant nonadherence among veterans treated in primary care clinics. The Journal of clinical psychiatry, 72(6), 827–834.

Greer, G. R., & Tolbert, R. (1990). The therapeutic use of MDMA. In Ecstasy: The clinical, pharmacological and neurotoxicological effects of the drug MDMA (pp. 21-35). Springer, Boston, MA.

Liechti, M. E., Saur, M. R., Gamma, A., Hell, D., & Vollenweider, F. X. (2000). Psychological and physiological effects of MDMA ("Ecstasy") after pretreatment with the 5-HT(2) antagonist ketanserin in healthy humans. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology, 23(4), 396–404.

Mitchell, J. M., Bogenschutz, M., Lilienstein, A., Harrison, C., Kleiman, S., Parker-Guilbert, K., Ot'alora G, M., Garas, W., Paleos, C., Gorman, I., Nicholas, C., Mithoefer, M., Carlin, S., Poulter, B., Mithoefer, A., Quevedo, S., Wells, G., Klaire, S. S., van der Kolk, B., Tzarfaty, K., … Doblin, R. (2021). MDMA-assisted therapy for severe PTSD: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Nature medicine, 10.1038/s41591-021-01336-3. Advance online publication.

Mithoefer, M. C., Wagner, M. T., Mithoefer, A. T., Jerome, L., & Doblin, R. (2011). The safety and efficacy of {+/-}3,4-methylenedioxymethamphetamine-assisted psychotherapy in subjects with chronic, treatment-resistant posttraumatic stress disorder: the first randomized controlled pilot study. Journal of psychopharmacology (Oxford, England), 25(4), 439–452.

Pentney A. R. (2001). An exploration of the history and controversies surrounding MDMA and MDA. Journal of psychoactive drugs, 33(3), 213–221.

Sessa, B., Higbed, L., & Nutt, D. (2019). A Review of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA)- Assisted Psychotherapy. Frontiers in psychiatry, 10, 138.

Tedesco, S., Gajaram, G., Chida, S., Ahmad, A., Pentak, M., Kelada, M., Lewis, L., Krishnan, D., Tran, C., Soetan, O. T., Mukona, L. T., & Jolayemi, A. (2021). The Efficacy of MDMA (3,4- Methylenedioxymethamphetamine) for Post-traumatic Stress Disorder in Humans: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus