Psilocibina

• A psilocibina (O-fosforil-4-hidroxi-N,N-dimetiltriptamina) é uma indolalquilamina pertencente ao grupo das triptaminas, tendo uma semelhança estrutural com a serotonina (5-HT ou 5-hidroxitriptamina), neurotransmissor que modula o humor e o comportamento.
• A experiência psicadélica desencadeada pela psilocibina está globalmente associada com um modo de função cerebral mais intercomunicativo e com uma maior integração entre diferentes regiões corticais.
• A nível psicológico, a psilocibina induz, de forma dose-dependente, diversos efeitos subjetivos e alterações particulares no estado de consciência, os quais geralmente persistem por 3 a 6 horas.
• Doses relativamente baixas de psilocibina podem provocar sonolência e geralmente enfatizam o estado de humor preexistente, enquanto que doses médias induzem um estado alterado de consciência relativamente controlável e doses mais altas (~25mg) evocam uma forte experiência psicadélica. A fenomenologia dessas experiências é altamente variável e pode incluir, entre outros fenómenos autolimitados, mudanças na sensoperceção (estados oníricos-like, ilusões, distorções visuais ou alucinações visuais) e autoperceção, fenómenos de sinestesia, estados estasiáticos ou sensação de desrealização e despersonalização.
• Após ingestão oral, a psilocibina é absorvida e detetável no plasma sanguíneo em cerca de 20-40 minutos, sendo rapidamente desfosforilada em psilocina (o seu princípio ativo), a qual atinge concentrações máximas após cerca de 80-100 minutos.
• A psilocibina apresenta um mecanismo de ação pleiotrópico que ainda não é totalmente conhecido. O princípio ativo psilocina atua primariamente como agonista serotoninérgico, tendo maior afinidade pelos recetores 5-HT1D, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6 e 5-HT7 e uma afinidade moderada para os recetores 5-HT1A, 5-HT1B e 5-HT2A. Adicionalmente, demonstra afinidade ligeira pelos recetores histamínicos H1, recetores adrenérgicos α2A e α2B e recetores dopaminérgicos D3.
• A psilocibina ativa o córtex pré-frontal de dois modos distintos: diretamente via ativação do recetor 5-HT2A localizados nos neurónios piramidais corticais e indiretamente via estimulação dos neurónios glutamatérgicos que se projetam nas camadas corticais, aumentando o glutamato extracelular no córtex pré-frontal.
• A psilocibina induz uma hipoconectividade funcional entre áreas de associação corticais e subcorticais, como o córtex pré-frontal medial, córtex pré-frontal lateral, córtex cingulado e ínsula, ao passo que provoca uma hiperconectividade funcional em regiões sensoriais, em particular do córtex occipital bilateral, alterações que se associam com o padrão de expressão espacial dos recetores 5-HT2A e 5-HT1A.
• A psilocibina modula também a atividade do claustro e a sua conetividade funcional com o córtex auditivo e com redes neuronais de larga escala, como a Default Mode Network (DMN) - rede neuronal de larga escala que se especula ter um papel importante na consciência e em constructos como o Eu e o ego - podendo estas alterações associarem-se com os efeitos subjetivos provocados pela psilocibina.

• A psilocibina apresenta uma toxicidade reduzida, não havendo evidência de toxicidade a nível orgânico ou fisiológico. À semelhança de outras triptaminas, a psilocibina apresenta uma probabilidade muito baixa de induzir intoxicações potencialmente fatais por alterações a nível da função cardiovascular, renal ou hepática. Além disso, vários estudos comprovaram a ausência de neurotoxicidade, não existindo quaisquer dados que comprovem dano cromossómico, carcinogénico, mutagénico ou teratogénico.
• Existem relatos descritos de eventos fatais associadas à ingestão de cogumelos contendo psilocibina; contudo, não existe ligação direta à sua toxicidade, uma vez que esses desfechos decorreram de comportamentos perniciosos resultantes de experiências desafiantes potencialmente evitáveis num setting controlado.
• Não existe evidência de potencial de abuso ou dependência, visto que a psilocibina não afeta diretamente a via dopaminérgica mesolímbica (implicada no sistema de recompensa), nem apresenta risco de sobredosagem.
• Os efeitos adversos agudos descritos da utilização psilocibina em contexto controlado incluem cefaleias, náuseas e vómitos, ansiedade, sintomas do tipo psicótico transitórios, assim como fenómenos de desrealização e despersonalização. Podem também ocorrer elevações fugazes da pressão arterial e da frequência cardíaca, sem contudo provocar eventos cardiovasculares significativos. No seu conjunto, estes sintomas geralmente são breve e transitórios, não sendo habitualmente necessária qualquer intervenção farmacológica ou hospitalização.
• Em contexto não controlado, também é de mencionar os efeitos negativos decorrentes de experiências prolongadas desagradáveis caracterizadas por ansiedade, medo/pânico, disforia e ideação paranóide, que ocorrem geralmente em indivíduos impreparados ou inexperientes e em contextos recreativos.
• Existem relatos de casos de psicose prolongada, e apesar de ser difícil determinar um nexo de causalidade, estes podem ter ocorrido em pessoas com doença psiquiátrica em fase pré-mórbida ou com personalidade predisposta.
• São relatados na literatura perturbações da perceção que constituem o quadro clínico designado por Hallucinogen Persisting Perception Disorder (HPPD), o qual pressupõe a recorrência de efeitos psicoativos após os efeitos agudos dos psicadélicos terem cessado. A HPPD está associada à utilização recreativa frequente e prolongada de psicadélicos, principalmente de LSD, no entanto a incidência é desconhecida, estimando-se ser muito rara.

Perturbações do Humor

• Os resultados observados quanto ao uso terapêutico da psilocibina como parte do tratamento da depressão têm vindo a demonstrar quantitativamente que esta pode ser eficaz como alternativa no tratamento de depressão, e subjetivamente, responsável por uma rápida melhoria relatada pelos próprios pacientes em aspetos emocionais intimamente ligados com a doença.
• Na última década, a psilocibina tem vindo a ser particularmente estudada em patologias depressivas, pelo que os resultados de diversos estudos de fase II utilizando a psicoterapia assistida por psilocibina conduziram a que esta terapêutica tenha sido reconhecida como Breaktrough Therapy** pela FDA para o tratamento da depressão resistente ao tratamento, em 2018, e para o tratamento da depressão major* no final do ano de 2019.
• Davis et. al (2021) investigaram os efeitos da psicoterapia facilitada com psilocibina na perturbação depressiva major, tendo sido observada uma redução nos sintomas depressivos no grupo com tratamento imediato com psilocibina, com mais de 65% dos participantes apresentando resposta significativa e mais de 50% dos participantes evidenciando remissão dos sintomas. Adicionalmente, foi constatada uma melhoria significativa em sintomas de ansiedade e uma redução na ideação suicida.
• O estudo de Carhart-Harris et. al (2021) procurou, pela primeira vez, investigar as propriedades da psicoterapia assistida por psilocibina na perturbação depressiva major moderada a severa em comparação com um fármaco inibidor seletivo da recaptação da serotonina - o escitalopram. Apesar de haver uma redução ligeiramente superior nos sintomas depressivos no grupo da psilocibina, a diferença não foi estatisticamente significativa.
• Também em 2021, a Fundação Champalimaud, em Lisboa, foi um dos 22 locais que acolheu aquele que é, até à data, o maior ensaio clínico randomizado controlado de fase IIb utilizando psicoterapia assistida por psilocibina na depressão resistente ao tratamento, o qual apresentou uma população de 233 pacientes em estudo. Este estudo, cujos resultados preliminares foram anunciados em novembro de 2021, comprovou um efeito antidepressivo rápido e sustentado em pacientes que recebem uma dose única de 25 mg de psilocibina com concomitante suporte psicoterapêutico.

Sofrimento Psicológico associado a Doenças Oncológicas

• O primeiro ensaio clínico randomizado utilizando a psilocibina foi realizado por Grob et. al (2011), no qual se procurou atestar a segurança e eficácia da psilocibina em doentes com uma perturbação de ansiedade diretamente associada a uma doença oncológica em estadio avançado. Os autores do estudo atestaram uma redução significativa na ansiedade ao 1º e 3º mês após o tratamento, e uma melhoria significativa no humor aos 6 meses.
• Ross et. al (2016) realizaram um ensaio clínico randomizado em doentes com diagnóstico oncológico em estadio avançado e diagnóstico concomitante de perturbação do foro psiquiátrico relacionado com o cancro, nomeadamente perturbação de adaptação ou perturbação de ansiedade generalizada. O estudo demonstrou que uma dose única e moderada de psilocibina, suportada com sessões de psicoterapia, desencadeou efeitos rápidos e sustentados na redução dos sintomas de ansiedade e depressão. Os benefícios clínicos foram imediatos, substanciais e persistentes.
• Constatou-se também uma diminuição da desmoralização e desespero relacionados com a doença oncológica, assim como um incremento no bem-estar espiritual e qualidade de vida a partir da 2ª semana após o tratamento, mantendo-se até ao follow-up efetuado aos 6,5 meses.
• Verificou-se, ainda, uma melhoria significativa das atitudes e adaptação perante a morte, assim como efeitos positivos persistentes nas atitudes perante a vida e o eu, alterações do humor e efeitos a nível social e comportamental. Os resultados positivos obtidos nos sintomas de ansiedade e depressão correlacionaram-se com as experiências místicas induzidas pela psilocibina.
• Um ensaio clínico duplo-cego e randomizado realizado por Griffiths et. al (2016), com doentes com doença oncológica em estadio avançado e uma perturbação de ansiedade, perturbação depressiva, ou ambas, verificaram-se efeitos significativos nos sintomas de depressão e ansiedade, sustentados aos 6 meses. Uma dose única e elevada de psilocibina provocou efeitos significativos nas atitudes perante a vida e o Eu, alterações positivas do humor e efeitos positivos a nível social, comportamental e espiritual, que se mantiveram no follow-up realizado aos 6 meses. Novamente, foi constatada uma associação entre a experiência mística desencadeada pela psilocibina e os efeitos terapêuticos.

Perturbações do Uso de Substâncias

• Num estudo de Johnson et. al (2014) foi administrada uma dose moderada (20 mg) a fumadores, em datas estipuladas pelos próprios para parar de fumar. Os pacientes foram submetidos a sessões semanais de terapia cognitiva-comportamental por 10 semanas após a data determinada, recebendo uma segunda dose após duas semanas e uma terceira dose (opcional) poderia ser administrada após 8 semanas sem fumar. Ao final de 6 meses, 12 dos 15 participantes (80%), que antes fumavam em média 19 cigarros por dia, cessaram totalmente os consumos tabágicos. Passados dois anos e meio da data em que iniciou a cessação do tabagismo, 9 dos 12 participantes (75%) mantiveram os resultados.
• Em relação aos mecanismos psicológicos ou correlatos de eficácia, os participantes que se mantinham abstinentes no follow-up a 6 meses tiveram pontuações significativamente mais altas em medidas de avaliação de experiências do tipo místico resultantes da psilocibina em comparação com aqueles que recaíram.
• Pontuações mais altas de experiência do tipo místico correlacionaram-se significativamente com uma maior redução no craving.
• Um pequeno estudo open-label foi conduzido em 10 participantes com dependência de álcool, os quais receberam psilocibina no contexto de um programa de 12 semanas de terapia de psicossocial e motivacional.
• Quatro sessões de terapia foram realizadas entre as duas sessões de psilocibina e quatro sessões adicionais de terapia foram realizadas após a sessão final de psilocibina. O uso médio de álcool autorrelatado diminuiu significativamente após a primeira sessão de psilocibina e permaneceu menor do que na baseline após 36 semanas de follow-up.
• Pontuações mais altas de experiência do tipo místico na primeira sessão de psilocibina foram correlacionadas de forma significativa com maiores reduções no consumo de álcool.

Perturbação Obsessivo-Compulsiva

• A Perturbação Obsessivo-Compulsiva (POC) apresenta uma comorbilidade marcada com sintomatologia ansiosa e depressiva, admitindo-se que a serotonina também desempenha um papel significativo na manifestação dos sintomas desta doença. Assim, a regulação deste neurotransmissor constitui um alvo particularmente estudado na redução da ideação e comportamento obsessivo, pelo que as propriedades serotoninérgicas da psilocibina podem constituir um potencial terapêutico em pacientes com esta patologia.
• Uma explicação neurobiológica alternativa da atividade obsessiva na POC enfatiza o papel da atividade disfuncional da DMN, uma rede que está associada ao processamento cognitivo autorreferencial e cuja atividade é reduzida pela ação da psilocibina. Além disso, as reduções na compulsividade após o tratamento bem-sucedido podem ser interpretadas, em parte, como restaurações da flexibilidade cognitiva, algo também promovido pela ação das substâncias psicadélicas.
• Estão disponíveis na literatura científica vários relatos de caso que descrevem pacientes com POC e perturbações relacionadas (maioritariamente formas refratárias da doença) que aliviaram os seus sintomas de forma significativa com a autoadministração de substâncias psicadélicas serotoninérgicas, das quais se incluem cogumelos contendo psilocibina.
• Um estudo-piloto de Moreno et. al (2006) envolvendo um total de 9 participantes procurou explorar o efeito da ingestão oral de psilocibina em pacientes com POC. As doses administradas variaram entre 0,025 e 0,3 mg/kg, em três sessões intervaladas por uma semana. Todos os participantes apresentaram redução substancial dos sintomas, conforme avaliado pela Escala obsessivo-compulsiva de Yale-Brown (Y-BOCS) 24h após a sessão. Num follow-up a 2 semanas apenas 2 pacientes apresentavam melhorias significativas, enquanto que a 6 meses, apenas 1 participante registou melhorias a longo prazo.
• Crucialmente, e em contraste com a esmagadora maioria dos ensaios clínicos recentes utilizando psilocibina, estes pacientes não receberam psicoterapia adjuvante formal antes e após o tratamento.

* Para ser elegível como Breakthrough Therapy – a qual garante uma análise prioritária para uma potencial aprovação final - uma entidade deverá demonstrar que o tratamento experimental se destina a uma condição severa e potencialmente letal, com evidências preliminares que apoiam uma vantagem substancial relativamente aos restantes medicamentos existentes para essa mesma condição, neste caso, fármacos antidepressivos com os SSRIs e SNRIs.

Nichols, D.E., Psilocybin: From ancient magic to modern medicine. The Journal of antibiotics, 2020. 73(10): p. 679-686.

Nichols, D.E., Psychedelics. Pharmacological reviews, 2016. 68(2): p. 264-355.

Stamets, P., Psilocybin mushrooms of the world. 1996: Ten Speed Press.

Geiger, H.A., M.G. Wurst, and R.N. Daniels, DARK classics in chemical neuroscience: psilocybin. ACS chemical neuroscience, 2018. 9(10): p. 2438-2447.

Passie, T., et al., The pharmacology of psilocybin. Addiction biology, 2002. 7(4): p. 357-364.

Madsen, M.K., et al., Psychedelic effects of psilocybin correlate with serotonin 2A receptor occupancy and plasma psilocin levels. Neuropsychopharmacology, 2019. 44(7): p. 1328-1334.

Preller, K.H., et al., Psilocybin induces time-dependent changes in global functional connectivity. Biological psychiatry, 2020. 88(2): p. 197-207.

Carhart-Harris, R.L., et al., Neural correlates of the psychedelic state as determined by fMRI studies with psilocybin. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2012. 109(6): p. 2138-2143.

Smigielski, L., et al., Psilocybin-assisted mindfulness training modulates self-consciousness and brain default mode network connectivity with lasting effects. NeuroImage, 2019. 196: p. 207-215.

Griffiths, R.R., et al., Psilocybin can occasion mystical-type experiences having substantial and sustained personal meaning and spiritual significance. Psychopharmacology, 2006. 187(3): p. 268-283.

Tylš, F., T. Páleníček, and J. Horáček, Psilocybin–summary of knowledge and new perspectives. European Neuropsychopharmacology, 2014. 24(3): p. 342-356.

Carhart-Harris, R.L., et al., Implications for psychedelic-assisted psychotherapy: functional magnetic resonance imaging study with psilocybin. The British Journal of Psychiatry, 2012. 200(3): p. 238-244.

Kraehenmann, R., et al., Psilocybin-induced decrease in amygdala reactivity correlates with enhanced positive mood in healthy volunteers. Biological psychiatry, 2015. 78(8): p. 572-581.

Mason, N., et al., Me, myself, bye: regional alterations in glutamate and the experience of ego dissolution with psilocybin. Neuropsychopharmacology, 2020. 45(12): p. 2003-2011.

Johnson, M.W. and R.R. Griffiths, Potential therapeutic effects of psilocybin. Neurotherapeutics, 2017. 14(3): p. 734-740.

Grob, C.S., A.P. Bossis, and R.R. Griffiths, Use of the classic hallucinogen psilocybin for treatment of existential distress associated with cancer. Psychological aspects of cancer, 2013: p. 291-308.

Griffiths, R.R., et al., Mystical-type experiences occasioned by psilocybin mediate the attribution of personal meaning and spiritual significance 14 months later. Journal of psychopharmacology, 2008. 22(6): p. 621-632.

Dos Santos, R.G., et al., Antidepressive, anxiolytic, and antiaddictive effects of ayahuasca, psilocybin and lysergic acid diethylamide (LSD): a systematic review of clinical trials published in the last 25 years. Therapeutic advances in psychopharmacology, 2016. 6(3): p. 193-213.

Agin-Liebes, G.I., et al., Long-term follow-up of psilocybin-assisted psychotherapy for psychiatric and existential distress in patients with life-threatening cancer. Journal of Psychopharmacology, 2020. 34(2): p. 155-166.

Johnson, M.W., et al., Pilot study of the 5-HT2AR agonist psilocybin in the treatment of tobacco addiction. Journal of psychopharmacology, 2014. 28(11): p. 983-992.

Moreno, F.A., et al., Safety, tolerability, and efficacy of psilocybin in 9 patients with obsessive-compulsive disorder. The Journal of clinical psychiatry, 2006. 67(11): p. 0-0.

Davis, A.K., et al., Effects of psilocybin-assisted therapy on major depressive disorder: a randomized clinical trial. JAMA psychiatry, 2021. 78(5): p. 481-489.

Carhart-Harris, R., et al., Trial of psilocybin versus escitalopram for depression. New England Journal of Medicine, 2021. 384(15): p. 1402-1411.

Griffiths, R.R., et al., Psilocybin produces substantial and sustained decreases in depression and anxiety in patients with life-threatening cancer: A randomized double-blind trial. Journal of psychopharmacology, 2016. 30(12): p. 1181-1197.

Johnson, M.W., A. Garcia-Romeu, and R.R. Griffiths, Long-term follow-up of psilocybin-facilitated smoking cessation. The American journal of drug and alcohol abuse, 2017. 43(1): p. 55-60.

Bogenschutz, M.P., et al., Psilocybin-assisted treatment for alcohol dependence: a proof-of-concept study. Journal of psychopharmacology, 2015. 29(3): p. 289-299.