Terapeutas e investigadores dos estudos de fase 3 de Terapia assistida por MDMA respondem a potenciais fragilidades relativas aos ensaios clínicos levantadas recentemente

No final do mês passado, o Institute for Clinical and Economic Review (ICER) publicou o seu relatório de evidências sobre a psicoterapia assistida por MDMA da Lykos Therapeutics (‘MDMA-AP’) para o tratamento da PSPT. Desde então, foram partilhadas diversas respostas de investigadores e profissionais. Por sua vez, a Lykos permaneceu em silêncio, fazendo referência à sua avaliação de protocolo de acordo com as exigências regulamentares da FDA. Neste artigo de Opinião, um grupo de investigadores clínicos, médicos, supervisores, formadores e monitores que trabalharam nos ensaios de Fase 3 da MDMA-AP respondem conjunto às questões levantadas.

Somos um grupo de investigadores clínicos, médicos, supervisores, formadores e monitores médicos que trabalharam nos ensaios clínicos de Fase 3 da Psicoterapia Assistida por MDMA (MDMA-AP) para PSPT. Compartilhamos um profundo compromisso com a investigação científica, as práticas éticas de investigação e a integridade e validade dos resultados. Com base em nossa extensa experiência clínica nas principais instituições de ensino, hospitais e consultórios individuais, somos compelidos a compartilhar algumas preocupações sobre o relatório preliminar de evidências do ICER de 26 de março de 2024. O relatório chama a atenção para uma série de questões importantes na investigação em terapia psicadélica, como o papel potencial da expectativa nos resultados clínicos e a importância da prática ética. No entanto, certos aspetos dos ensaios de Fase 3 são mal representados nesse relatório. Achamos adequado corrigir e contextualizar algumas das afirmações ali feitas, pois não fazê-lo representaria um desserviço tanto ao esforço científico como aos pacientes que dela poderão beneficiar. Cento e nove terapeutas e diretores/co-investigadores contribuíram para os ensaios de Fase 3 da MDMA-AP para PSPT. Nenhum deles foi consultado antes da publicação do relatório preliminar. No entanto, este grupo está na posição mais forte para descrever os estudos e abordar acusações relacionadas ao desenho e condução inadequados dos ensaios. Na ausência de tais informações, uma série de afirmações no relatório do ICER representam boatos e devem ser ponderadas em conformidade. Esta consideração é particularmente importante porque as duas fontes referenciadas na secção 2.1, “Preocupações sobre os ensaios de MDMA-AP” (pp. 5-6) são um podcast e um artigo online escrito e produzido por indivíduos que expressaram repetida e publicamente opiniões fortemente negativas sobre a medicalização das substâncias psicadélicas, ressaltando o alto risco de viés no relatório preliminar.

Escolha e validade da medida de outcome primário

O relatório preliminar questiona a validade da medida de outcome primário dos ensaios de Fase 3, nomeadamente, a Escala de PSPT administrada pelo médico do DSM-5 (CAPS-5). O CAPS-5 é a medida goldstandard de gravidade dos sintomas usada em ensaios clínicos para PSPT. Aderindo estreitamente aos critérios diagnósticos do DSM-5, o CAPS-5 mede a sintomatologia de PSPT ancorada a um trauma específico (ou série de eventos traumáticos) que atende ao Critério A do DSM-5 para um diagnóstico de PSPT. Embora muitos participantes possam ter tido vários eventos de vida distintos que contribuíssem para a sua experiência geral de PSPT, investigações rigorosas exigem que as medidas de resultados sejam padronizadas. Assim, o evento traumático selecionado como trauma-índice para a avaliação inicial do CAPS-5 também foi utilizado para avaliações subsequentes. O relatório do ICER faz observar que uma limitação desta medida é o facto de os sintomas de um participante poderem melhorar em relação ao trauma-índice identificado, embora na verdade piorem em relação a uma ou mais outras memórias traumáticas; isto é, um resultado positivo do CAPS-5 pode representar imprecisamente o estado clínico geral do paciente. Não contestamos esta possibilidade. No entanto, a acusação de que prejudica a validade dos dados da Fase 3 que apoiam o uso de MDMA-AP para PSPT poderia ser levantada contra qualquer outro estudo clínico que utilize esta medida de avaliação – que novamente, embora possa também ser falível, é o goldstandard na área da investigação clínica de PTSD. Não contestamos que alguns participantes possam ter experimentado agravamento do sofrimento psicológico; no entanto, medidas de outcomes secundários (por exemplo, a Escala de Incapacidade de Sheehan, o Inventário de Depressão de Beck) e relatos de eventos adversos (por exemplo, exacerbação de ansiedade, suicídio, insónia) teriam capturado esse agravamento, mesmo que não estivesse associada ao trauma-índice identificado no CAPS-5. Os resultados destas medidas de outcomes secundários não mostraram agravamento estatisticamente significativa no grupo MDMA; pelo contrário, esses resultados tenderam a favorecer o tratamento ativo com MDMA.

Desocultação (Unblinding)

O relatório do ICER levanta a preocupação de que a desocultação nos ensaios de Fase 3 do MDMA-AP para PSPT possa ter distorcido e, portanto, invalidar os resultados relatados. Embora frequentemente discutido na investigação psicadélica, a desocultação também é uma preocupação na investigação clínica convencional. Por exemplo, as intervenções farmacêuticas são frequentemente reveladas devido aos efeitos secundários dos medicamentos, e nem o paciente nem o médico são totalmente “cegos” (desconhecedores) em relação ao tratamento num ensaio de psicoterapia de eficácia comparativa (por exemplo, EMDR vs. CPT). O facto da desocultação não pode, portanto, prejudicar os esforços para aprovar novos tratamentos para a PSPT. Em vez disso, o desenho do estudo deve tomar medidas para minimizar o efeito da desocultação. Para tal, o desenho do estudo nos ensaios de Fase 3 de MDMA-AP para PSPT utilizou avaliadores independentes “cegos” ao tratamento do participante para avaliar o outcome primário, evitando quaisquer preocupações de viés que poderiam surgir.

Intervenção padronizada

O relatório observa que o desafio de padronizar a psicoterapia não é exclusivo dos ensaios de Fase 3 do MDMA-AP para PSPT. No entanto, baseia-se em boatos (pág. 6) para questionar a generalização dos resultados da Fase 3 da MDMA-AP. Não toma nota das muitas medidas tomadas para formar, apoiar e avaliar os terapeutas nesses ensaios – medidas que cumpriram, e em alguns casos excederam, os padrões aceites no campo da investigação em psicoterapia. Além da formação do terapeuta, a adesão foi rigorosamente avaliada nos ensaios de Fase 3. Ao longo de vários anos, muitos indivíduos foram treinados para avaliar os terapeutas quanto à sua adesão ao manual de tratamento da terapia assistida por MDMA. As coortes de avaliadores passaram por um rigoroso processo de padronização para estabelecer uma forte confiabilidade entre avaliadores antes de serem certificadas para os ensaios de Fase 3. Ao avaliar a adesão do terapeuta ao manual de tratamento, foi garantido um padrão de fidelidade e qualidade. Os ensaios clínicos de Fase 3 são altamente estruturados e padronizados por concepção, e a rigidez dos protocolos de investigação clínica pode não ser capaz de satisfazer todas as necessidades dos pacientes. Conforme indicado no relatório preliminar, os protocolos permitiram sessões adicionais de terapia de integração, se estas fossem clinicamente indicadas. Embora esta flexibilidade pudesse introduzir o potencial de confusão da “dose” variável de terapia, foi impulsionada pelo imperativo ético de proteger os participantes e minimizar os danos. Na verdade, a nossa experiência de ensaio de Fase 3 sugeriu que alguns pacientes poderiam beneficiar de um tratamento mais prolongado; no entanto, a necessidade de ciclos de dosagem padronizados e prazos de término claros foi um fator limitante, como acontece em qualquer ensaio clínico. Caso a MDMA-AP receba aprovação para uso clínico, esperamos que os médicos sejam capazes de individualizar o tratamento para atender às necessidades específicas do paciente de uma forma que não é possível dentro da estrutura mais rígida de um ensaio clínico de Fase 3.

Expectativa

Dada a enorme necessidade clínica não satisfeita que a PSPT representa, os pacientes e os médicos estão previsivelmente entusiasmados com a perspetiva de um novo tratamento para esta doença potencialmente letal. Este fenómeno não é de forma alguma exclusivo da investigação com MDMA-AP. Em qualquer ensaio clínico, a esperança pré-tratamento e a expectativa de um benefício clínico podem ser responsáveis por uma proporção substancial do efeito terapêutico global. Nos ensaios da Fase 3, os terapeutas discutiram com os participantes quais eram as suas expectativas em relação ao estudo e tomaram medidas para as gerir. Em alguns casos, as expectativas podem ter-se aplicado à própria experiência aguda com MDMA – por exemplo, um participante pode ter esperado uma experiência de euforia ou relaxamento. Embora tais experiências tenham acontecido, não eram universais e os protocolos da Fase 3 exigiam que fosse gasto um tempo significativo na discussão da vasta gama de experiências possíveis no dia da dosagem, o que pode ter ajudado a limitar o enviesamento da expectativa. Alguns dos que beneficiam de um tratamento experimental, ou os médicos que tratam os participantes de um ensaio clínico, podem ficar tentados a idealizar a experiência do tratamento, exagerando quaisquer melhorias clínicas e minimizando quaisquer eventos adversos, num esforço para acelerar o acesso de outros pacientes ao tratamento no futuro. Na formação inicial dos investigadores e nas reuniões mensais de todos os clínicos, os terapeutas dos ensaios de Fase 3 de MDMA-AP para PSPT discutiram a possibilidade de relatos tendenciosos, que podem ser bem-intencionados, mas mal informados. Os terapeutas encorajaram os participantes a serem abrangentes na descrição das suas experiências agudas e de longo prazo no estudo, observando que os ensaios de Fase 3 são concebidos para identificar não só a eficácia potencial de um novo tratamento, mas também os seus riscos. Os terapeutas observaram que a franqueza do participante ao descrever todo o espectro da sua experiência durante o estudo permitiria aos terapeutas apoiá-los tão plenamente quanto possível durante o ensaio. Além disso, os participantes foram assegurados de que tal franqueza – e a documentação precisa dos eventos adversos que se seguiram – permitiria que futuros pacientes e médicos se envolvessem numa discussão abrangente sobre riscos e benefícios que permitisse uma tomada de decisão partilhada e centrada no paciente. É digno de nota que a plataforma de psicoterapia nos ensaios de Fase 3 adotou uma abordagem não patologizante da experiência e expressão emocional do participante, qualquer que seja a sua intensidade ou valência. Tal como praticado nesses ensaios, a MDMA-AP compreende elementos de uma série de outras psicoterapias, mais particularmente de terapias de exposição, uma vez que os participantes foram convidados a aceder e processar memórias traumáticas. A desestabilização a curto prazo era, portanto, esperada, como acontece em qualquer psicoterapia que incorpore elementos de exposição. Isto foi discutido com os participantes da Fase 3 no processo de consentimento informado e durante todo o tratamento. O relatório preliminar do ICER sugere que os terapeutas do estudo podem ter subnotificado eventos adversos. Embora isto pareça improvável, outra salvaguarda contra preconceitos intencionais ou não intencionais nos ensaios de Fase 3 foi que toda a equipa do estudo foi formada e colectivamente responsável pela notificação de eventos adversos. A desestabilização clinicamente significativa (por exemplo, agravamento da depressão ou ansiedade) foi sempre documentada como um evento adverso, quer pelos terapeutas do estudo quer por outro pessoal do estudo.

Preocupações éticas

O relatório preliminar indica que um ou mais participantes em ensaios com MDMA-AP sofreram violações significativas de limites éticos por parte terapeutas do estudo e sugere que tais experiências alterariam a análise de risco/benefício para este tratamento combinado. Infelizmente, o relatório baseia-se fortemente num caso particular e bem publicitado de má conduta ética num ensaio de Fase 2, bem como em comentários anedóticos feitos por um pequeno número de participantes não revelados no estudo e “especialistas” não identificados, em vez de resultados de investigação validados. Além disso, os eventos adversos emergentes do tratamento não devem ser confundidos com negligência médica. Dito isto, o potencial para transgressões éticas neste campo emergente não deve ser minimizado. Os ensaios de Fase 3 da MDMA-AP para PSPT incluíram uma série de recursos destinados a proteger os participantes de danos indevidos. Primeiro, o princípio do consentimento informado ativo e contínuo foi incorporado nos protocolos de investigação e explicitamente avaliado na formação dos terapeutas. Em segundo lugar, a abordagem terapêutica centrou a autonomia e o empoderamento do participante e teve como objetivo minimizar os desequilíbrios de poder entre participantes e terapeutas. Terceiro, os terapeutas da Fase 3 eram psicoterapeutas licenciados, o que garantia um nível de formação pessoal e profissional e de responsabilidade, mesmo fora do âmbito do estudo. Finalmente, os esforços de formação e supervisão de terapeutas específicos do estudo abordaram considerações éticas na prática de MDMA-AP; esperava-se que os terapeutas aderissem ao Código de Ética da MAPS; e casos desafiadores foram discutidos em grupo em vários locais durante os ensaios da Fase 3. Na verdade, vários dos signatários deste texto dedicaram tempo, energia e estudos significativos à educação e à defesa de práticas éticas, segurança e consentimento, de modo a prevenir futuras violações. Continuamos comprometidos com a autoavaliação e a supervisão de pares, cultivando a autoconsciência e procurando ainda orientação para garantir uma prática ética e segura de MDMA-AP, caso este tratamento venha a receber aprovação formal.

Agradecemos os esforços do ICER para avaliar a força da evidência na investigação com MDMA-AP e para dar prioridade à transparência e à colaboração ao fazê-lo. Agradecemos a oportunidade de comentar esse relatório, que chama a atenção para alguns desafios conhecidos no desenho da investigação psicadélica. Também chama a atenção para algumas considerações importantes relacionadas com a prática e implementação da MDMA-AP para a PSPT, que exigirão uma formação rigorosa de terapeutas éticos que são responsabilizados pelos padrões de prática clínica. Estes desafios e considerações não prejudicam os dados muito positivos de eficácia e o perfil de segurança favorável observados nos rigorosos ensaios de Fase 3 para os quais contribuímos. Esperamos que o relatório final leve em consideração a nossa contribuição, que se baseia no esforço coletivo e nos dados científicos acumulados por centenas de colaboradores em mais de uma dúzia de locais, todos sob a supervisão de órgãos reguladores institucionais, estatais e federais.

A Perturbação de Stress Pós-traumática é uma condição de saúde mental debilitante que perturba significativamente a vida dos 13 milhões de pacientes e de muitos outros que cuidam deles. Novos tratamentos são urgentemente necessários. Resultados primários robustos em dois ensaios de Fase 3 apoiam uma relação benefício-risco positiva para MDMA-AP em pacientes com PSPT, mesmo em casos graves em que outros tratamentos falharam. Investigações futuras ajudarão a quantificar se o perfil benefício-risco muda ao estudar diferentes populações de pacientes, protocolos de tratamento e/ou modelos de abordagem. Mas dada a enorme necessidade não satisfeita, juntamente com dados robustos de eficácia da Fase 3 e um perfil de segurança de medicamentos favorável, os 13 milhões de pacientes com PSPT têm boas razões para esperar que o acesso ao tratamento combinado de MDMA-AP possa mudar os seus sintomas e as suas vidas. Esperamos ler uma versão futura do relatório ICER que represente com mais precisão o grau de evidência por trás dessa esperança.

Artigo original publicado na Psychedelic Alpha 29/04/2024. Tradução livre por Pedro Mota