Tesouro Enterrado: Como é que a Psilocibina Reduz a Compulsividade?

Estudos prévios em populações clínicas com POC, bem como modelos animais desta doença indicam que a psilocibina pode suprimir o comportamento compulsivo. Embora os esforços para identificar o mecanismo pelo qual os efeitos da psilocibina exercem esse efeito estejam ainda em curso, os alvos farmacológicos subjacentes ao seu potencial anti-compulsivo continuam a ser elusivos.

Sofra, trate, repita: O problema do POC resistente ao tratamento

A perturbação obsessivo-compulsiva (POC) afecta cerca de 2% da população mundial e caracteriza-se por obsessões ou pensamentos intrusivos que conduzem a rituais comportamentais repetitivos que aliviam temporariamente o estado de ansiedade provocado pelas obsessões. Por exemplo, uma pessoa com obsessões sobre danos e segurança verificará de forma repetitiva e excessiva se desligou o forno ou trancou as suas portas e janelas. Embora os antidepressivos (por exemplo, SSRIs, SNRIs e TCAs) sejam a primeira linha de tratamento para a POC, estes medicamentos não melhoram os sintomas em pelo menos 50% dos pacientes e podem levar semanas a meses para terem efeito. Além disso, mesmo a subpopulação de pessoas com POC que respondem aos antidepressivos exige doses ainda maiores destes medicamentos, que em alguns casos provocam uma série de efeitos secundários adversos que reduzem a tolerabilidade do regime de medicamentos e a qualidade de vida.

A POC resistente ao tratamento pode ser tão perturbadora que os pacientes serão por vezes submetidos a procedimentos neurocirúrgicos invasivos como a cingulotomia. Embora este método baseado na lesão reduza frequentemente o comportamento repetitivo em pessoas com POC difícil de tratar, os efeitos secundários indesejáveis e permanentes da cirurgia incluem dificuldade em prestar atenção, irritabilidade, perda de motivação e perturbações da memória. Assim, são necessários medicamentos mais toleráveis e eficazes para proporcionar alívio dos sintomas da POC na grande população de pacientes que não respondem ao tratamento antidepressivo convencional. No geral, as intervenções neurocirúrgicas devem ser reservadas apenas para os casos mais extremos, depois de esgotadas todas as outras vias farmacológicas. Novas investigações preliminares sobre a eficácia anticompulsiva da psilocibina em pessoas com POC sugerem que a psicoterapia assistida por psicadélicos pode representar uma nova modalidade de tratamento promissora para esta doença.

Investigar a Literatura: Modelos pré-clínicos de POC para rastreio de fármacos anticompulsivos

Os efeitos anti-compulsivos são testados em modelos roedores de POC, incluindo o comportamento repetitivo de escavação em roedores. Os medicamentos anti-compulsivos reduzem a escavação sem causar sedação, perda de coordenação, ou outros comportamentos anormais. Os resultados de estudos clínicos em pessoas com POC, bem como experiências pré-clínicas usando o teste MB indicam que os receptores de serotonina (5-HT) desempenham um papel crítico nos efeitos terapêuticos e anti-compulsivos dos SSRIs. Pensa-se que a activação dos receptores de 5-HT também esteja envolvida nos efeitos anti-compulsivos da psilocibina. Curiosamente, embora a psilocibina active tanto os receptores de 5-HT2A como de 5-HT2C, os seus efeitos anti-compulsivos no teste MB não são reduzidos pelo bloqueio farmacológico de nenhum dos receptores.

A psilocibina e o seu metabolito activo psilocibina são considerados farmacologicamente "sujos" no sentido em que se ligam a uma série de outros alvos moleculares, incluindo outros tipos de receptores de 5-HT, o transportador de 5-HT (SERT), e receptores para outros neurotransmissores como a norepinefrina (NE). Os efeitos anti-compulsivos da psilocibina podem também requerer a activação simultânea de uma combinação destes alvos moleculares que podem envolver múltiplas e diversas cascatas de sinalização biológica que actuam em conjunto.

Investigando o Papel dos Receptores 5-HT1A nos Efeitos Anti-Compulsivos da Psilocibina

O receptor 5-HT1A serve principalmente como um "autorreceptor" em neurónios que sintetizam e libertam serotonina (5-HT). Este autorreceptor inibidor detecta sensivelmente os níveis sinápticos de 5-HT libertados por neurónios serotonérgicos e depois reduz a libertação subsequente de 5-HT através de uma sinalização de feedback negativo, como um termóstato que desliga o ar condicionado central quando a temperatura desejada é atingida. A psilocibina tem uma grande afinidade pelos receptores de 5-HT1A, mas os efeitos anti-compulsivos da activação do autorreceptor de 5-HT1A no teste MB só foram demonstrados em alguns estudos anteriores.

No presente estudo, publicado no servidor de pré-impressão BioRxiv, Singh e colegas propuseram-se investigar o papel da activação do receptor de 5-HT1A nos efeitos anti-compulsivos da psilocibina num modelo de roedor de POC. Os autores também procuraram avaliar se os efeitos anti-compulsivos de outros agonistas de 5-HT1A se sinergizariam com os da psilocibina. Avaliaram os efeitos da psilocibina no comportamento de escavação no teste MB usando antagonistas dos receptores 5-HT2A (M100907) e 5-HT1A (WAY100635), bem como buspirona, agonista parcial 5-HT1A e agonista completo 5-HT1A. Estas experiências farmacológicas comportamentais foram usadas para determinar se os efeitos anti-compulsivos da psilocibina neste modelo estavam dependentes da activação do autorreceptor 5-HT1A. Os efeitos da co-administração de buspirona com psilocibina no ecrã de resposta do head-twitch response (HTR) para efeitos de substâncias psicadélicas em roedores também foram avaliados neste estudo.

Resumo das principais descobertas:

1. A psilocibina, tal como o antidepressivo de referência escitalopram, demonstrou actividade anti-compulsiva no teste MB, reduzindo o número total de objetos enterrados.
2. O efeito anti-compulsivo da psilocibina no teste MB não foi bloqueado pelo pré-tratamento com antagonistas quer para o receptor 5-HT2A (M100907) quer para o receptor 5-HT1A (WAY100635).
3. Tanto a buspirona como o agonista 8-OH-DPAT foram por si só anti-compulsivos no teste MB.
4. O efeito anti-compulsivo da psilocibina no teste MB foi reforçado pela co-administração do agonista 5-HT1A total, mas não do agonista parcial.
5. O buspirona reduziu significativamente o número de HTRs induzidos pela psilocibina.

Em busca dos alvos certos dos medicamentos para o tratamento da POC

As conclusões deste interessante estudo reforçam o apoio à eficácia da psilocibina como farmacoterapia para a POC através de mecanismos independentes do receptor 5-HT2A, que se pensa conferir os efeitos psicadélicos da psilocibina e provocar o comportamento HTR em roedores. Além disso, os autores replicam conclusões anteriores de que os agonistas do 5-HT1A também são anti-compulsivos no teste MB, sugerindo eficácia terapêutica para medicamentos que activam este receptor. Curiosamente, o agonista total de 5-HT1A em combinação com a psilocibina produziu um efeito anti-compulsivo dramático, sugerindo que as respostas dos receptores de 5-HT1A não são saturadas pela psilocibina e que a sua activação completa pelo 8-OH-DPAT pode reduzir ainda mais a compulsividade.

Embora estes resultados tenham implicações importantes para a compreensão dos alvos moleculares da psilocibina e da neurobiologia da POC, a interpretação destes resultados é de certo modo limitada por vários factores. Primeiro, os autores não testaram os efeitos do bloqueio simultâneo dos receptores 5-HT2A e 5-HT1A antes da administração da psilocibina no teste MB, uma vez que Odland e colegas não testaram os efeitos do bloqueio simultâneo dos receptores 5-HT2A e 5-HT2C com psilocibina no mesmo paradigma. Assim, é impossível determinar a partir destes resultados se o bloqueio dos receptores 5-HT1A e 5-HT2A de uma só vez teria bloqueado os efeitos anti-compulsivos da psilocibina.

Além disso, embora os autores apresentem a descoberta inesperada de que o antidepressivo atípico e a buspirona, agonista parcial 5-HT1A, pode reduzir os HTR induzidos pela psilocibina sem alterar os seus efeitos anti-compulsivos, não avaliaram se o pré-tratamento com um SSRI como o escitalopram alteraria os comportamentos mediados pela psilocibina. Uma vez que o SERT pode ser outro possível alvo farmacológico da psilocibina, a inibição do SERT com um SSRI poderia ter trazido clareza a estas questões. A capacidade da buspirona para reduzir os HTR induzidos pela psilocibina sugere que pode antagonizar os receptores 5-HT2A quer directa quer indirectamente. As experiências delineadas neste estudo de Singh e colegas ajudaram a avançar neste campo, mas ainda há muitas questões por responder relativamente aos alvos moleculares relevantes da psilocibina para reduzir a compulsividade em roedores e em humanos.

O papel do Sistema Noradrenérgico nos Efeitos Comportamentais da Psilocibina

Como mencionado acima, o metabolito activo da psilocibina (psilocibina) tem uma grande afinidade com os tipos de receptores fora do sistema serotonérgico, incluindo o sistema noradrenérgico e os seus correspondentes receptores para o neurotransmissor noradrenalina. Estudos recentes de Lustberg e colegas demonstraram que a redução farmacológica ou genética da sinalização da noradrenalina é um comportamento compulsivo potentemente suprimido no teste MB. Além disso, foi demonstrado que a psilocina activa autorreceptores ɑ2, que funcionam muito como os autorreceptores 5-HT1A excepto que são expressos por neurónios noradrenérgicos e reduzem a libertação de noradrenalina através de feedback negativo. Existem relativamente poucos estudos sobre os efeitos dos psicadélicos em relação ao sistema noradrenérgico, mas estes podem ser justificados no futuro para determinar se as propriedades anticompulsivas da psilocibina podem ser explicadas pela redução da sinalização noradrenérgica, sinalização 5-HT, ou modulação de ambos os sistemas transmissores simultaneamente.

Artigo Original de Daniel Lustberg, publicado a 08/08/2022 na Psychedelic Science Review.

Tradução livre por Miguel Rosa