Ensaio duplo-cego, controlado por placebo, de variação de dose de Ketamina intravenosa como terapia adjuvante na Depressão Resistente ao Tratamento (TRD)

Numerosos estudos controlados por placebo demonstraram a capacidade da ketamina, um antagonista do receptor NMDA, em induzir efeitos antidepressivos transitórios rápidos (dentro de horas) quando administrados por via intravenosa (IV) em doses subanestésicas (0,5 mg/kg durante 40 min). No entanto, a dose ideal de antidepressivo permanece desconhecida. O objetivo deste estudo foi comparar com placebo ativo as propriedades antidepressivas de ação rápida de uma ampla gama de doses subanestésicas de ketamina IV entre pacientes em ambulatório com depressão resistente ao tratamento (TRD). Um intervalo de doses de ketamina IV foi comparado ao placebo ativo no tratamento de TRD adulto durante um período de 3 dias após uma única infusão durante 40 min. Este foi um estudo ambulatorial realizado em seis centros académicos dos EUA. Os pacientes apresentavam entre 18 e 70 anos de idade com DRT, definida como falha em obter uma resposta satisfatória (por exemplo, menos de 50% de melhora dos sintomas de depressão) a pelo menos dois ciclos de tratamento adequados durante o episódio depressivo atual. Após um período de washout, 99 indivíduos elegíveis foram aleatoriamente designados para um dos cinco braços de forma 1:1:1:1:1: - uma dose intravenosa única de ketamina 0,1 mg/kg (n = 18), uma dose única de ketamina 0,2 mg/kg (n = 20), uma dose única de ketamina 0,5 mg/kg (n = 22), uma dose única de ketamina 1,0 mg/kg (n = 20) e uma dose única de midazolam 0,045 mg/ kg (placebo ativo) (n = 19). As avaliações do estudo (HAM-D-6, MADRS, SDQ, PAS, CGI-S e CGI-I) foram realizadas nos dias 0, 1, 3 (endpoint), 5, 7, 14 e 30 para avaliar a segurança e eficácia. O efeito geral da interação do grupo × tempo foi significativo para a medida de outcome primário, o HAM-D-6. Em comparações post hoc pareadas para comparações múltiplas, a dose padrão (0,5 mg/kg) e a dose alta (1 mg/kg) de ketamina intravenosa foram superiores ao placebo ativo; uma dose baixa (0,1 mg/kg) foi significativa apenas antes do ajuste (p = 0,02, p-adj = 0,14, d = −0,82 no dia 1). A maior parte do efeito de interação foi devido a diferenças no dia 1, sem diferenças significativas ajustadas aos pares no dia 3. Este padrão geralmente manteve-se para outcomes secundários. As infusões de ketamina foram relativamente bem toleradas em comparação com placebo ativo, exceto por maiores sintomas dissociativos e elevações transitórias da pressão arterial com as doses mais altas. Estes resultados sugerem que há evidências para a eficácia das doses subanestésicas de 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg de ketamina IV e nenhuma evidência clara ou consistente de eficácia clinicamente significativa de doses mais baixas de ketamina IV.